Эту реку обнаружил Александр Макензи, чьим именем ее и назвали. 3 июня 1789 года он отправился из Форт-Чипевайана, стоящего на южном берегу озера Атабаска; его сопровождало несколько канадцев и индейцев; среди последних был один из спутников Сэмюэла Херна. Когда Макензи достиг 67°45' северной широты, ему сообщили, что до моря на востоке недалеко, а на западе еще ближе. Очевидно, он приближался к северо-западной оконечности Америки.
12 июля Макензи увидел большое водное пространство; неглубокое, усеянное льдинами, оно мало напоминало море, хотя на горизонте не было заметно никакой земли. И все же перед ним расстилался Ледовитый океан. Макензи убедился в этом, когда увидел, как поднялись волны, несмотря на отсутствие сильного ветра. То был прилив. Затем путешественник добрался до острова, находившегося на небольшом расстоянии от берега. Оттуда он увидел несколько китов, резвившихся среди волн. Этот остров, расположенный на 69° 14" северной широты, путешественник назвал Уэл (Китовый). 12 сентября экспедиция благополучно вернулась в Форт-Чипевайан.
Спустя три года Макензи, в котором не угас дух исследователя, поднялся вверх по течению реки Пис-Ривер, берущей начало в Скалистых горах. В 1793 году, преодолев этот труднопроходимый горный массив, он открыл по другую его сторону реку Фрейзер, текущую на юго-запад. Среди не поддающихся описанию опасностей и лишений Макензи спустился по ее течению, но был вынужден вернуться. Затем по реке Белла-Кула он достиг побережья Тихого океана, очутившись несколько южнее островов Королевы Шарлотты. Там на отвесном склоне скалы он растертой жиром киноварью сделал следующую лаконичную, но красноречивую надпись: «Александр Макензи, добравшийся по суше из Канады сегодня 22 июля 1793». 24 августа он возвратился в Форт-Чипевайан.